新修訂藥品 GMP 實施解答（六）

1.問：如何體現計算機記錄的真實性和可靠性？在質量記錄中直接使用 Word 和 Excel 可以嗎？電子記錄可以替代紙質打印記錄嗎？

答：《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》第一百六十三條規定：如使用電子數據處理系統、照相技術或其他可靠方式記錄數據資料，應當有所用系統的操作規程；記錄的準確性應當經過核對。使用電子數據處理系統的，只有經授權的人員方可輸入或更改數據，更改和刪除情況應當有記錄；應當使用密碼或其他方式來控制系統的登錄；關鍵數據輸入后，應當由他人獨立進行復核。企業除應根據上述要求確保計算機記錄的真實性和可靠性外，另外還要滿足《中華人民共和國電子簽名法》中的相關要求。如果在電腦中直接使用 Word 和 Excel 軟件記錄各種質量記錄，則必須制定相應的電子文件管理操作規程，未經授權的人不應進入計算機管理系統，確保記錄真實、及時，并能夠真實記錄數據的修訂歷史，確保數據的可追溯性記錄的格式應盡量避免直接使用 Word 或 Excel 格式。因為這些格式容易被修改且不易察覺。應將文檔格式轉換為 PDF 等不易修改的格式；而且，保存在電腦中的文檔也要按照電子文件管理操作規程管理，確保使用的版本為現行版本。如果采用 Excel 的公式進行計算，應根據設置程序的復雜性和風險程度進行相應的評價和確認，并對確認后的程序進行相應的保護，以避免出現難以察覺的風險，電子記錄可以替代紙質打印記錄，但應當滿足紙質打印記錄的相關屬性，如：不可隨意修改、能夠顯示記錄歷史、具有符合法規要求的電子簽名等，并應當有電子記錄管理的操作規程。

2.問：塵埃粒子在線監測可以使用 2.83 升傳感器嗎，是不是應該使用 28.3 升的傳感器？

答：《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》附錄 1 無菌藥品第九條規定：為確認 A 級潔凈區的級別，每個采樣點的采樣量不得少于 1 立方米。附錄 1 無菌藥品第十條規定：A 級潔凈區監測的頻率及取樣量，應能及時發現所有人為干預、偶發事件及任何系統的損壞從實際操作需要看，此采樣量宜采用 28.3 升的傳感器。日常監測時，應能及時發現各種人為干預、偶發事件及任何系統的損壞。建議在塵埃粒子計數器確認的基礎上，綜合考慮其采樣量的科學性與對氣流組織形式的影響。

3.問：潔凈廠房的壓差梯度始終維持在 10Pa 以上，則空氣凈化系統需要不間斷運行。但廠房不可能不間斷生產（尤其如凍干粉針劑車間），請問可否在不生產過程中設置值班風機或降低風機頻率，以保持相對正壓（但達不到 10Pa）？

答：《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》附錄 1 無菌藥品第三十二條規定：在任何運行狀態下，潔凈區通過適當的送風應當能夠確保對周圍低級別區域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。第三十八條規定：無菌藥品生產的潔凈區空氣凈化系統應當保持連續運行，維持相應的潔凈度級別。因故停機再次開啟空氣凈化系統，應當進行必要的測試，以確認仍能達到規定的潔凈度級別要求。規范要求潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10Pa 以上，主要是指在生產過程的控制，是為了防止在生產過程中由于空氣流動產生的污染和交叉污染。在沒有產品生產的過程中，企業可采取如設置值班風機或降低風機頻率等保持相對正壓的措施，并進行風險評估，要有數據證明這種運行方式不會增加因潔凈區壓差改變而帶來的微粒和微生物污染的風險。但一般而言，核心關鍵區域與不同級別的壓差不應小于 10Pa。

4.問：藥品 GMP 規定：口服液和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產的暴露工序區域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區域，應當參照“無菌藥品”附錄中 D 級潔凈區的要求設置，企業可根據產品的標準和特性對該區域采取適當的微生物監控措施?？诜腆w制劑車間生產潔凈區的走廊、清洗站、中間站等非生產功能間屬于藥品 GMP 規定的暴露工序嗎？

答：口服固體制劑車間生產潔凈區的走廊、清洗站、中間站應屬于輔助功能區域，盡管不屬于某個工序，但卻是整個口服固體制劑生產過程各工序相互銜接的區域。該區域是否參照無菌藥品附錄中 D 級潔凈區的要求設置，主要取決于企業在生產過程中所采用的容器及其操作。如果容器是敞口的，或在上述區域中有將容器打開進行的操作，那么上述區域應參照無菌藥品附錄中 D 級潔凈區的要求設置。

5.問：口服固體制劑潔凈要求是否必須要達到 D 級區的要求？如果只是參照，那在潔凈環境測試應依照何種標準？比如口服中藥固體制劑的中藥藥材粉碎和提取清膏的環境要求應當是怎樣的？

答：《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》附錄 5 中藥制劑第十三條規定：中藥飲片經粉碎、過篩、混合后直接入藥的，上述操作的廠房應當能夠密閉，有良好的通風、除塵等設施，人員、物料進出及生產操作應當參照潔凈區管理。因此，中藥材在凈制后的粉碎可在非潔凈的控制區域內生產。對于中藥材經過粉碎后用于中藥提取的，規范沒有明確，企業應結合提取工藝進行分析。一般情況下此種中藥材粉碎的生產環境并無特殊要求。附錄 5 中藥制劑第十一條規定：中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統進行操作，并在線進行清潔，以防止污染和交叉污染。采用密閉系統生產的，其操作環境可在非潔凈區；采用敞口方式生產的，其操作環境應當與其制劑配制操作區的潔凈度級別相適應。因此，企業應根據提取設備的選型、生產操作的方式確定提取的環境是非潔凈區還是潔凈區。如果確定應在潔凈區生產的，則該潔凈區通常應符合 D 級區的要求。

6.問：口服固體制劑生產的暴露工序應參照無菌藥品附錄中D 級潔凈區的要求設置。請問其工作服的清洗需要在 D 級潔凈區嗎？%

答：《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》沒有強制在 D 級區進行工作服的清洗。為了減少懸浮粒子和微生物的污染，企業應結合自身產品情況以及人流、更衣設計進行評價，自行決定是否將工作服放在 D 級潔凈區進行清洗。凍干粉針和小容量注射劑的洗瓶與配料通常不宜設在同一區域。企業將洗瓶放在 C級區，看似提高了潔凈級別，但實際會對配料、除菌過濾等工序的潔凈生產區帶來更大的微粒和微生物污染風險。并且，這種設計從實際的可操作性及運行管理的經濟性考慮也都是不妥的。如果企業執意將洗瓶放在 C 級區，與配料在同一區域，則必須要充分評估洗瓶對后續工藝帶來的風險，如：微生物的污染、溫濕度的影響等，并采取相應的預防或控制措施將風險降低至可接受水平。