新修訂藥品 GMP 實施解答（二十六）

1.問：原料藥專用生產設備（單一品種）在進行清潔驗證時，是否還需要檢測活性成分的殘留量？按目測殘留無可見物料為標準是否可行？

答：《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》第一百四十三條規定：清潔方法應當經過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。單一品種原料藥生產過程中專用設備的清潔驗證，從風險的角度看，專用設備上的活性成分殘留對后續生產產品質量影響不大。清潔驗證的重點在于確認是否存在相關雜質（降解產物、反應物）的殘留，該殘留是否能夠確保藥品的安全性和有效性。如果為生產單一品種的專用設備，應綜合評估原料藥（或中間體）在相關設備上的性質，是否有高活性的雜質產生、該雜質在本清潔方式下殘留的標準能否達到等。通常情況下，清潔驗證需要通過取樣檢測的方式來證明，不能僅以目測無可見殘留為指標。目測殘留無可見物料通常作為每次清潔行為之后的檢測標準。

2.問：物料平衡計算必須是每道工序嗎？如輸液的流水生產線，在灌裝時，機器讀取的灌裝數并不十分精確，我們可否在生產結束后，即包裝成品后進行本批次產品的最終物料平衡，一批次只計算一次可以嗎？

答：物料平衡計算考查的就是生產工序的物料平衡。工藝規程應包括生產操作預期的最終產量限度，必要時，還應當說明中間產品的產量限度，以及物料平衡的計算方法和限度。工藝規程還應當包括待包裝產品、印刷包裝材料的物料平衡計算方法和限度。計算物料平衡的目的是確認每道工序沒有發生混淆、差錯。物料平衡是否合理，能夠反映企業的生產是否正常，如有偏差能及早發現，并及時處理。盡管新修訂 GMP 沒有強制要求每步工序都應進行物料平衡，但企業應根據自身生產管理情況，確定哪些步驟應當計算物料平衡，以及物料平衡的限度。以問題中的大輸液為例，如果僅在生產結束后，即包裝成品后進行本批次產品的最終物料平衡，不計算灌裝工序的物料平衡，則很可能無法發現灌裝過程中可能出現的偏差，后續的標簽等包裝材料的物料平衡也難以計算，最終可能無法確保產品質量。對于該問題的情形，企業應當對灌裝機的計數設備進行維修調試并進行確認，使其可以幫助該工序完成物料平衡。